Effetto della lattoferrina sullo stress ossidativo e sui disordini dell’omeostasi del ferro indotti dalle proteine virali Tat di HIV e Spike di SARS-CoV-2

Gruppo di lavoro

• Prof. Giovanni Musci (Università degli Studi del Molise);
• Dott.ssa Giusi Ianiro (Università degli Studi del Molise);
• Prof.ssa Maria Carmela Bonaccorsi di Patti (Università ‘La Sapienza’ di Roma);
• Prof.ssa Tiziana Persichini (Università Roma Tre);
• Prof. Mario Colasanti (Università Roma Tre);
• Prof.ssa Piera Valenti (Università ‘La Sapienza’ di Roma).

Descrizione

La ricerca si incentra sull’investigare il ruolo della lattoferrina (Lf), una glicoproteina dell’immunità innata in grado di chelare due ioni ferrici per molecola, nel contrastare lo stress ossidativo e i disordini dell’omeostasi del ferro in diversi modelli patologici, inclusi modelli in vitro stimolati con differenti proteine virali. Queste ultime, infatti, possono indurre la disregolazione delle principali proteine coinvolte nell’assorbimento, trasporto, chelazione ed esporto del metallo, portando ad un aumento di ferro libero, uno dei principali induttori di specie reattive dell’ossigeno (ROS) che, a loro volta, sono responsabili del danneggiamento delle macromolecole biologiche e morte cellulare. Lf, grazie alle sue molteplici funzioni, incluse le attività di legame del ferro, anti-ossidante e anti-infiammatoria, sta emergendo come un ottimo candidato in grado di contrastare i disordini del metabolismo del ferro, spesso associati ad un aumento dello stress ossidativo e della risposta pro-infiammatoria.

I due modelli di studio presi in esame sono le proteine virali Tat, del virus dell’immunodeficienza umana (HIV), e Spike, del virus della sindrome acuta respiratoria severa (SARS-CoV-2). Entrambe le proteine sono riconosciute come fattori di virulenza, in grado di attivare risposte innate nell’ospite. In particolare, la proteina Tat è stata dimostrata indurre disturbi neurocognitivi in pazienti HIV positivi, anche quando trattati con farmaci anti-retrovirali. Questi disturbi sono associati a neuro-infiammazione, stress ossidativo e neurotossicità, indotti dall’espressione della proteina Tat da parte degli astrociti infetti. Per quanto riguarda Spike, essa è implicata nell’induzione della risposta pro-infiammatoria da parte dell’ospite, anch’essa associata a stress ossidativo e danno tissutale e d’organo. Tuttavia, per entrambi i modelli di studio, non è conosciuto il ruolo, e il possibile contributo, delle proteine coinvolte nell’omeostasi del ferro nell’instaurare o esacerbare la patogenesi.

La ricerca sarà quindi incentrata sugli effetti protettivi della Lf nel contrastare i possibili disordini dell’omeostasi del ferro, dell’infiammazione, e del bilancio redox, in modelli in vitro trattati con le due proteine virali.

Impatto

I risultati ottenuti dimostrano come Lf sia in grado di proteggere l’ospite dallo stress ossidativo come pure dai disordini dell’omeostasi del ferro e dell’infiammazione, nei modelli in vitro trattati con, rispettivamente, Tat e Spike. In particolare, in astrociti che esprimono la proteina Tat di HIV, Lf si è dimostrata capace di potenziare la risposta anti-ossidante, diminuire il danno al DNA e modulare le proteine coinvolte nell’esporto e nell’importo del ferro, in modo da proteggere l’ospite nei confronti dei ROS indotti dal metallo. Riguardo Spike, Lf si è dimostrata in grado di proteggere l’ospite dalla disregolazione delle proteine coinvolte nell’omeostasi del ferro e della risposta infiammatoria in enterociti e macrofagi trattati con la proteina virale. Il meccanismo d’azione sembra essere dovuto alla capacità di Lf di competere con il legame tra Spike e i suoi recettori cellulari.

Questi dati mostrano come Lf, riconosciuta come composto GRAS dalla FDA, possa essere considerata un potenziale candidato come agente adiuvante delle terapie standard applicate nelle infezioni da HIV e SARS-CoV-2.

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