Identificazione, caratterizzazione e target identification di nuovi metaboliti secondari estratti da fonti naturali e progettazione di nuove piattaforme molecolari potenzialmente bioattive

Referente: Prof.ssa Chini Maria Giovanna

Gruppo di lavoro

  • Prof.ssa Maria Iorizzi (Università del Molise).

Collaborazioni attive con:

  • Prof. Giuseppe Bifulco (Università di Salerno);
  • Dott. Gianluigi Lauro (Università di Salerno)
  • Prof.ssa Stefania Terracciano (Università di Salerno);
  • Prof. Agostino Casapullo (Università di Salerno);
  • Dott. Francesco Maione (Università degli Studi di Napoli Federico II).

Descrizione

La tematica di ricerca prevede l’utilizzo delle metodiche computazionali (approcci classici e innovativi, a-c) combinate con le tecniche di NMR per l’identificazione e valorizzazione di composti estratti da fonti naturali, in cui una volta noti i determinanti strutturali è possibile progettare nuovi analoghi semi- e/o sintetici con potenziale attività farmacologica.

In tale contesto le tre metodiche riportate di seguito possono essere utilizzate in vari modi seguendo in maniera dinamica l’andamento del progetto multi-discliplinare.

  1. Studi configurazionali e conformazionali di molecole organiche mediante l’utilizzo dell’approccio combinato Quanto-Meccanico (QM)/NMR accoppiati all’identificazione e sviluppo di nuove piattaforme molecolari potenzialmente utilizzabili in terapia;
  2. Identificazione di nuovi inibitori e/o modulatori di target di interesse farmacologico nell’ambito dell’infiammazione e del cancro. Le molecole più promettenti, per le quali è dimostrata la capacità di inibire l’attività di tali target, sono successivamente valutati in maniera approfondita dal punto di vista biologico in specifici modelli animali;
  3. Applicazione e ottimizzazione della metodica in silico Inverse Virtual Screening (IVS).

Inverse Virtual Screening (IVS) è una metodica computazionale attraverso la quale si cerca di predire i target macromolecolari di una molecola (o di un piccolo set di molecole), generalmente di origine naturale, su un pannello di proteine di interesse farmacologico. Tale procedura computazionale può facilitare la predizione dell’attività di composti bioattivi, provenienti da fonti naturali e/o sintetiche, su diversi target coinvolti nello sviluppo e/o nella progressione di una specifica patologia (strategia ligando mirata). 

Tali approcci sono integrati e utilizzati per la valorizzazione e potenziamento del valore nutrizionale e salutistico anche tramite lo studio delle sostanze organiche naturali contenute nei prodotti alimentari e negli scarti agroindustriali, nonché il loro impiego come ingredienti alimentari e in preparazioni nutraceutiche e farmaceutiche.

Impatto

Il processo di identificazione, sviluppo e riposizionamento dei farmaci è un processo diretto, razionale e ottimizzato. In tale contesto, sono stati creati protocolli integrati per esplorare l’impatto, l’applicazione e l’ausilio delle metodiche computazionali, in termini di ottimizzazione delle risorse economiche e in termini di mesi/uomo (https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=6603225668).

In particolare, nell’ambito del riposizionamento dei farmaci, dove si hanno a disposizione i dati sull’aspetto farmacocinetico, farmacodinamico, di sicurezza/efficacia e di farmacovigilanza, si possono identificare diversi vantaggi: 

  1. il rischio di fallimento è inferiore; perché il farmaco riproposto è stato già valutato sicuro in modelli preclinici e umani;
  2. il periodo di tempo per lo sviluppo di farmaci può essere ridotto, poiché la maggior parte dei test preclinici, sicurezza valutazione e formulazione è stato già stato completato. 

I potenziali vantaggi esposti hanno il potenziale per tradursi in un ritorno dell’investimento meno rischioso e più rapido con media inferiore ai costi associati per l’intero sviluppo di un farmaco.

Pubblicazioni

1 Potenza, M.; Sciarretta, M.; Chini, M. G.; Saviano, A.; Maione, F.; D’Auria, M. V.; De Marino, S.; Giordano, A.; Hofstetter, R. K.; Festa, C.; Werz, O.; Bifulco, G., Structure-based screening for the discovery of 1,2,4-oxadiazoles as promising hits for the development of new anti-inflammatory agents interfering with eicosanoid biosynthesis pathways. European Journal of Medicinal Chemistry 2021, 224. 10.1016/j.ejmech.2021.113693
2 De Vita, S.; Terracciano, S.; Bruno, I.; Chini, M. G., From Natural Compounds to Bioactive Molecules through NMR and In Silico Methodologies. European Journal of Organic Chemistry 2020, 2020, 6297. 10.1002/ejoc.202000469
3 Chini, M. G.; Giordano, A.; Potenza, M.; Terracciano, S.; Fischer, K.; Vaccaro, M. C.; Colarusso, E.; Bruno, I.; Riccio, R.; Koeberle, A.; Werz, O.; Bifulco, G., Targeting mPGES-1 by a Combinatorial Approach: Identification of the Aminobenzothiazole Scaffold to Suppress PGE2Levels. ACS Medicinal Chemistry Letters 2020, 11, 783. 10.1021/acsmedchemlett.9b00618
4 Terracciano, S.; Russo, A.; Chini, M. G.; Vaccaro, M. C.; Potenza, M.; Vassallo, A.; Riccio, R.; Bifulco, G.; Bruno, I., Discovery of new molecular entities able to strongly interfere with Hsp90 C-terminal domain. Scientific Reports 2018, 8. 10.1038/s41598-017-14902-y
5 Khalfaoui, A.; Chini, M. G.; Bouheroum, M.; Belaabed, S.; Lauro, G.; Terracciano, S.; Vaccaro, M. C.; Bruno, I.; Benayache, S.; Mancini, I.; Bifulco, G., Glucopyranosylbianthrones from the Algerian Asphodelus tenuifolius: Structural Insights and Biological Evaluation on Melanoma Cancer Cells. Journal of Natural Products 2018, 81, 1786. 10.1021/acs.jnatprod.8b00234